1926년 4월 앨러배마 주 먼로빌에서 변호사이자 주 의회 의원인 아버지 밑에 4남매 중 막내로 태어났다. 대단한 말괄량이였던 그녀는 웬만한 사내들보다 거칠게 놀며 어린 시절을 보냈다. 그 후 고등학교에 입학해 영문학에 대한 흥미를 키우다가 먼트가머리에 있는 헌팅던 여자 대학과 앨라배마 대학에서 법률을 공부했으며 교환 학생 자격으로 옥스퍼드 대학에서 1년간 수학하기도 했다. 학생 시절 짤막한 글을 발표하던 그녀는 항공사에서 일하면서 본격적으로 일을 쓰기 시작했다.
1960년 출간된 『앵무새 죽이기』는 곧바로 미국 전역에서 호평을 받았고 그 이듬해 하퍼 리에게 퓰리처상의 영예를 안겨 주었다. 2001년에는 시카고에서 <한 도시 한 책> 운동의 도서로 선정되어 당시 그곳의 큰 문제였던 인종 차별에 대한 토론의 장을 마련하고 시민들의 의식을 변화시켰다. <역사상 가장 위대한 소설> 1위, <20세기 가장 영향력 있는 소설> 1위, 성서 다음으로 <가장 영향력 있는 책> 등에 선정되었다. 2016년 2월 향년 89세 나이로 타계했다.
